Tháng 3 năm 1935, tại Đại hội I của Đảng ở Ma Cao, ông được bầu làm Tổng Bí thư[6]. Tháng 7 năm 1935, ông dẫn đầu đoàn đại biểu Đảng ra dự Đại hội VII Quốc tế Cộng sản ở Moskva. Đại hội công nhận Đảng là Chi bộ chính thức của Quốc tế Cộng sản và bầu ông làm Ủy viên Ban Chấp hành của Quốc tế Cộng sản.

Tháng 1 năm 1936, ông tới Trung Quốc và triệu tập Hội nghị Trung ương Đảng tại Thượng Hải (tháng 7 năm 1936).

Ngày 10 tháng 11 năm 1937, ông về Việt Nam hoạt động với tên là La Anh.

Tháng 3 năm 1938, ông dự Hội nghị Trung ương họp tại Hóc Môn (Gia Định) quyết định thành lập "Mặt trận Dân chủ Đông Dương".

Ngày 22 tháng 6 năm 1939, ông bị mật thám Pháp bắt lần thứ nhất ở tại Sài Gòn và bị kết án 6 tháng tù và ông trục xuất về quê Nghệ An.

Ngày 6 tháng 2 năm 1940, ông bị bắt lần thứ hai, bị kết án 5 năm tù và đày đi Khám lớn Sài Gòn và Côn Đảo.

Ngày 6 tháng 9 năm 1942, ông qua đời trong lúc ở trong tù tại Côn Đảo đúng vào ngày sinh nhật lần thứ 40 tuổi.

Trước khi mất ông gửi lời nhắn nhủ: "Xin chào tất cả các đồng chí. Nhờ các đồng chí nói với Đảng rằng: Tới giờ phút cuối cùng, Lê Hồng Phong vẫn một lòng tin tưởng ở thắng lợi vẻ vang của cách mạng".